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不同的促排卵方案会对人工授精的结局产生影响

时间:2019-05-24 05:33来源:未知 作者:admin 点击:
作者:王馥新,张艳,许咏乐,李红 南京医科大学附属苏州市立医院生殖与遗传中心 不明原因不孕是指夫妇规律性生活1年以上未怀孕,输卵管检查提示通畅,排卵正常,男方精液常规

  作者:王馥新,张艳,许咏乐,李红 南京医科大学附属苏州市立医院生殖与遗传中心

  不明原因不孕是指夫妇规律性生活1年以上未怀孕,输卵管检查提示通畅,排卵正常,男方精液常规正常。根据不同报道,不明原因不孕约占不孕人群的15%~37%。宫腔内人工授精(IUI)因其相对无创,且费用较低,是临床治疗不明原因不孕患者最常用手段。最新的一项随机对照研究显示,累计3次的IUI治疗活产率并不低于1次IVF治疗。由于不明原因不孕患者本身排卵正常,人工授精是否需要联合促排卵治疗,以及使用哪种促排卵方案更为安全有效,目前尚无统一意见。

  本文回顾性分析某院就诊的年龄35岁不明原因不孕患者的临床资料(共1280个周期),比较自然周期和不同促排卵方案周期患者的临床结局,为临床选择更为安全有效的IUI方案提供参考。

  回顾性分析2010年1月至2015年12月在某院生殖与遗传中心就诊,年龄35岁、因“不明原因不孕”行IUI治疗的508对夫妇(共1280个周期)的临床资料。

  纳入标准:(1)患者年龄35岁;(2)输卵管造影或腹腔镜检查提示双输卵管通畅;(3)既往B超检查提示排卵正常;(4)男方精液常规正常。排除标准:(1)年龄≥35岁;(2)合并甲状腺功能异常、高泌乳素血症;(3)子宫内膜异位症;(4)卵巢储备功能减退;(5)合并子宫畸形、宫腔粘连;(6)IUI日男方精液优化后前向运动精子总数10×106。

  1.分组:按是否促排分为:自然周期组,共628个周期;促排卵周期组,共652个周期。促排卵周期组中又按不同促排卵方案分为:克罗米芬(CC)组,153个周期;CC+尿促性腺素(HMG)组,107个周期;HMG组,126个周期;来曲唑(LE)组,132个周期;LE+HMG组,134个周期。

  2.治疗方案:(1)自然周期:在月经的第10~12天阴道B超监测卵泡发育。(2)促排卵周期:CC组:月经周期第3~5天开始口服CC(高特制药,塞浦路斯)共5 d(50~100 mg/d);LE组:月经第3~5天开始口服LE(江苏恒瑞制药)5 d(2.5~5.0 mg/d);HMG组:月经第3~5天开始,注射HMG(珠海丽珠制药)37.5~75.0 U/d,根据B超监测卵泡发育情况调整HMG剂量;CC+HMG组:月经周期第3~5天开始口服CC(50~100 mg/d)共5 d,同时隔日使用HMG 75 U注射,根据卵泡发育情况,调整后续HMG用量;LE+HMG组:月经周期第3~5天开始口服LE(2.5~5.0 mg/d)共5 d,同时隔日使用HMG 75 U注射,根据卵泡发育情况,调整后续HMG用量。

  3.精液采集及IUI方法:精液标本于授精当日按WHO规定的标准程序采集,取精后采取梯度离心法处理精液。IUI方法:患者取膀胱截石位,生理盐水擦洗阴道,用人工受精管(Smith医药公司,英国)抽吸0.5 ml优化后的精子悬液,缓慢轻柔地放置入宫颈内口,推注入宫腔,术后患者平卧20~30 min。

  4.黄体支持及随访:术后常规黄体支持,排卵后口服地屈孕酮(苏威制药,荷兰)10 mg,bid,共10 d。所有患者术后14 d行血HCG 或尿HCG 检测,阳性者术后25 d B超确定是否临床妊娠,并随访至新生儿出生。

  5.观察指标:比较各组间年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、基础内分泌等一般情况,及HCG日子宫内膜厚度、优势卵泡数、临床妊娠率、流产率、宫外孕率、活产率、出生缺陷率等临床指标。

  采用SPSS 20.0软件进行分析,计数资料以率(%)表示,组间比较采用卡方检验;计量资料数据描述以表示,方差齐者采用t检验进行组间比较,方差不齐者,采用校正t检验。以P0.05为差异有统计学意义。

  两组间年龄、BMI、不孕年限、基础FSH、基础LH及基础E2水平比较均无显著性差异(P0.05)(表1)。

  两组间HCG日子宫内膜厚度及流产率比较无显著性差异(P0.05);而优势卵泡数、临床妊娠率、宫外孕率、双胎率、活产率等指标,促排周期组均显著高于自然周期组(P0.05)(表2)。

  各不同促排卵方案组间年龄、不孕年限、BMI、基础FSH等指标比较均无显著性差异(P0.05)(表3)。

  与LE组、CC组相比,其余方案组HCG日子宫内膜厚度显著增加(P0.05);LE组和CC组的临床妊娠率及活产率显著低于其他3组(P0.05);LE组、CC组及CC+HMG组的流产率显著高于其他两组(P0.05);CC组及CC+HMG组的双胎率显著高于其余3组(P0.05)(表4)。各组活产婴儿均未发现出生缺陷。

  目前多数研究认为,对于高龄妇女,特别是女方年龄大于38岁以上的不明原因不育夫妇,IVF是辅助生殖推荐的一线治疗方法。尹敏娜等回顾性分析也提示,35岁以上促排卵联合IUI治疗并不明显提高临床妊娠率。为了探讨IUI在部分患者辅助生殖领域的应用价值,本研究排除年龄因素,仅分析35岁以下不明原因不孕患者行IUI的助孕结局。

  本研究结果提示,IUI联合促排卵治疗较自然周期能显著提高年龄小于35岁的不明原因不孕人群的临床妊娠率及活产率。Cochrane数据库的荟萃分析也有类似结论,促排卵周期IUI临床妊娠率约为自然周期IUI的2倍。然而,促排卵改善妊娠率的机制目前仍不明确,推测可能与促排卵治疗增加卵母细胞数量及改善卵母细胞质量相关。由于不明原因不孕症患者本身排卵正常,促排卵后适当增加优势卵泡数目,可以缩短患者的试孕时间,增加怀孕几率。既往研究报道,不明原因不孕症患者促排卵周期中,按优势卵泡数分组,单卵泡发育组临床妊娠率约6.45%,而2个以上优势卵泡组,临床妊娠率约为14.55%,这与我们的研究结果类似。我们的数据也提示促排卵周期组中,按不同的促排卵方案细分,HCG日平均优势卵泡数最多的组别,即CC+HMG组与LE+HMG组,活产率也较高,而单用CC或LE组,活产率与自然周期组相似。

  近年来,越来越多的研究提示单用CC或LE较自然周期相比,并不明显提高不明原因不孕患者的活产率,这可能与该方案中优势卵泡数较少,同时LE和CC存在一定的抗雌激素效应有关。不明原因不孕患者可能存在卵母细胞质量异常,该类患者接受IVF治疗的资料显示,这部分患者往往存在卵母细胞染色体结构的异常,其发生受精失败的比例低于5%,约75%的异常均发生于受精后胚胎发育过程中。国内一些文献显示,不明原因不孕症患者行IUI助孕失败后改行IVF助孕,采用ICSI帮助受精与IVF比较并不能明显改善临床结局。提示该类患者不孕的原因可能与卵母细胞质量不佳相关,促排卵治疗可能改善这部分患者的卵母细胞质量,从而提高其临床妊娠率。

  另一方面,本研究中各组促排卵方案临床妊娠结局的差异可能与子宫内膜容受性相关。目前B超测量子宫内膜厚度是评价子宫内膜容受性的最直接指标。本研究数据表明,在不同的促排卵方案中,HCG日子宫内膜厚度与临床妊娠率可能有一定关系。单用LE组及单用CC组子宫内膜厚度显著低于其他3组,临床妊娠率也最低(P0.05)。这可能与CC在子宫内膜上具有抗雌激素效应有关。LE组子宫内膜厚度绝对值是各组中最薄的,这与之前认为LE不影响子宫内膜厚度的观点相佐。推测这可能与LE使用造成的低雌环境有关。单用LE,多数患者仅单卵泡发育,而LE联合使用HMG后,可适当增加卵泡数目,从而增加雌激素水平,增加子宫内膜厚度,一定程度上改善临床妊娠率。单用HMG组,其HCG日优势卵泡数仅为(1.14±0.52)个,但其HCG日子宫内膜较厚,可能是导致这组临床妊娠率、活产率较高的原因,但HMG组增加了注射次数,患者舒适度降低。

  Wolff等分析了2929个不明原因不孕症患者的IUI周期结局,认为除年龄因素是影响不明原因不孕症患者妊娠率的最重要指标外,子宫内膜厚度是预测不明原因不孕症患者成功率的独立指标。子宫内膜容受性存在“全或无”效应,Stillman等研究发现,在接受选择性单胚胎移植的患者中,增加移植胚胎数量仅仅造成多胎率的增加,并不增加临床妊娠率,提示子宫内膜容受性是影响妊娠结局“有或无”的重要因素。因此,子宫内膜因素可能对不明原因不孕患者行IUI妊娠率有着重要影响,之前多数研究对此关注较少。

  促排卵造成的多胎妊娠也一直是临床十分关注的问题。本研究数据中,不明原因不孕患者使用“CC+HMG”促排的双胎率为16.67%,显著高于LE组或“LE+HMG”组。添加CC组的流产率及异位妊娠率也显著高于其他各组。这主要与CC和LE不同的药理特性相关。LE半衰期较短,卵泡生长发育后E2水平恢复,抑制FSH过量释放,卵泡生长、优势卵泡选择及小卵泡闭锁得以正常进行,保证了单卵泡生长和排卵;而CC半衰期较长,长期占据受体,促使FSH持续释放,造成较多卵泡发育,同时CC对抗子宫内膜增殖、影响宫颈粘液状况、造成流产率的增加。

  综上所述,采用温和便捷的促排卵方案,LE联合小剂量HMG促排卵后行IUI治疗,HCG日具有较合理的优势卵泡数,较适中的子宫内膜厚度,对于不明原因不孕症患者而言,具有更高的临床妊娠率,较低的多胎率和流产率,是较为理想安全的IUI治疗方案。

  来源:王馥新,张艳,许咏乐,李红等,不同促排卵方案对不明原因不孕患者行宫腔内人工授精结局的比较[J],《生殖医学杂志》2017年12月刊

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